Stathmin guides personalized therapy in oral squamous cell carcinoma

Stathmin指导口腔鳞状细胞癌的个性化治疗

期刊：Cancer Science

影响因子：6.716

口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）是口腔颌面部最常见的癌症，由于口腔在生理解剖位置上具有特殊性，疾病往往对患者的咀嚼、吞咽、语言、呼吸等功能造成很大的影响，甚至威胁生命。

Stathmin是一种重要的微管不稳定蛋白，在许多人类恶性肿瘤中被证明是高表达的，包括肝细胞癌、肺癌、胃癌、乳腺癌和头颈部癌症。多项研究表明，stathmin过表达影响docetaxel 和cisplatin 的耐药性。所以，以stathmin为靶点的新的治疗方案可能是治疗恶性肿瘤的潜在策略，有待进一步研究。

PI3K-AKT-mTOR信号通路(以下简称PI3K通路)抑制剂在调节细胞骨架蛋白机制、调节stathmin的表达和磷酸化方面发挥了作用。由于PI3K通路是癌症中最常见的失调通路之一，不同类型的抑制剂已在实验室和临床中应用。在特定的患者群体中，PI3K通路抑制剂的效力和适用性还需要确定。

1.OSCC患者常用的化疗药物：多西他赛，顺铂和5-氟尿嘧啶(TPF)，效果不理想。

2.微管不稳定蛋白Stathmin，在OSCC中表达升高。

3.Stathmin 低表达组的OSCC对TPF的化疗效果较好。 

4.Stathmin高表达组的OSCC对TPF的化疗效果较差。 

5.Stathmin过表达促进细胞增殖和降低OSCC细胞对TPF化疗的敏感性。 

6.抑制PI3K-AKT-mTOR通路可以降低stathmin的表达和磷酸化。

7.在体内和体外实验中，TPF联合PI3K-AKT-mTOR通路的抑制剂显示出潜在的抗癌效果。

1、Stathmin过表达与OSCC患者恶性临床分期相关

256例接受TPF化疗的OSCC患者，根据组织样品染色结果，筛选出合格样品170例，对这170例样品stathmin表达水平进行打分，分为stathmin低表达组和 stathmin高表达组。

1.stathmin表达与肿瘤患者的性别、年龄、原发肿瘤部位、T分期、病理分级、吸烟或饮酒情况下等指标无相关性。 

2.然而，淋巴结转移进展期和临床分期IVA期患者的stathmin表达分别高于淋巴结转移阴性和临床分期III期患者。

2、在OSCC中，Stathmin的表达可以预测TPF化疗效果

1.经过大约80个月的随访研究，在是否TPF化疗是否stathmin高表达组之间，患者的OS、DFS、LRFS、DMFS等指标无差异。提示stathmin不是OSCC预后的生物标志物。 

2.但是stathmin低表达组TPF化疗效果优于未进行TPF化疗。

3.Stathmin高表达组在TPF化疗与否无差异。

3、在OSCC中，Stathmin过表达促进细胞增殖，降低化学敏感性

1.在OSCC细胞系CAL27和HN30过表达stathmin，CCK-8检测细胞的增殖能力增加，对不同化疗药物的敏感性降低。

2.通过慢病毒感染stathmin在HN13细胞中的表达，探索抑制stathmin表达对体内化疗药物敏感性的影响。结果提示：干扰stathmin表达降低肿瘤细胞的增殖，Bub1阳性细胞比例显著增加。Bub1是一个纺锤体组装检查点蛋白，调控染色体分离。

4、PI3K-AKT-mTOR抑制剂降低stathmin表达，增强TPF化疗敏感性

1.已知PI3K-AKT-mTOR在OSCC中被激活。作者在这里是筛选该通路的不同抑制剂对stathmin的调控作用，最终筛选出效果最优的BKM-120进行下一步生物学实验。 

2.选择insulin-like growth factor 1（IGF-1）作为PI3K通路的激动剂做rescue实验。

5、TPF联合PI3K抑制剂化疗是OSCC潜在的治疗方式

1.用CAL27细胞系建立异种移植瘤模型。将荷瘤小鼠分为四组，分别用溶剂、BKM-120、TPF药物以及BKM-120和TPF药物联合治疗。 

2.BKM-120与TPF联合用药显著抑制移植瘤细胞增殖、及stathmin蛋白和磷酸化水平。

在本研究中，基于TPF诱导化疗在局部晚期OSCC中的III期临床试验数据分析，提示stathmin可以作为TPF诱导化疗效果预测的生物标志物。此外，作者评估了TPF化疗联合PI3K通路抑制剂的抗肿瘤效果，探索stathmin过表达OSCC的潜在个体化精准治疗方案。

肿瘤Marker基因筛选、功能验证及潜在治疗靶点开发